細胞是所有生物的基本組成部分，而基因可以在細胞深處找到。基因是 DNA 的一部分，攜帶遺傳信息和生產(chǎn)蛋白質(zhì)的指令，幫助構建和維持身體。
細胞可以控制哪些基因被轉(zhuǎn)錄以及哪些轉(zhuǎn)錄本被翻譯。此外，它們可以對轉(zhuǎn)錄物和蛋白質(zhì)進行生化處理，以影響其活性。轉(zhuǎn)錄和翻譯的調(diào)控發(fā)生在原核生物和真核生物中，但在真核生物中要復雜得多。
當我們描述細胞和基因治療的不同方法時，我們經(jīng)常說“遺傳物質(zhì)”被使用或遞送到細胞。遺傳物質(zhì)是一個廣泛的術語，可以使用不同的類型。
遺傳物質(zhì)
遺傳物質(zhì)通常指 DNA 或 RNA。這些分子串包含指導細胞產(chǎn)生蛋白質(zhì)的信息。蛋白質(zhì)在生物體的功能中發(fā)揮著重要作用。
DNA
DNA 存儲遺傳信息，以便細胞能夠繼續(xù)構建蛋白質(zhì)。它是永久性的，并以稱為染色體的形式儲存在細胞核中。DNA由兩條鏈組成，比RNA大得多。基因是 DNA 的特定部分，編碼用于制造蛋白質(zhì)的序列（即一組指令）。DNA 的其它部分可以控制蛋白質(zhì)的制造時間、位置和數(shù)量。
RNA
RNA 是 DNA 中包含的遺傳信息的副本。DNA 是遺傳物質(zhì)的永久存儲格式，而 RNA 分子有助于將這些指令轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)。RNA 在細胞核內(nèi)產(chǎn)生后，大多數(shù) RNA 移動到細胞質(zhì)，細胞質(zhì)是細胞核和細胞膜之間的液體空間。RNA 有許多不同類型。一些RNA攜帶制造蛋白質(zhì)的指令，而其它類型的RNA可以阻止蛋白質(zhì)的制造。RNA 分子在細胞中僅在有限的時間內(nèi)具有活性。
細胞療法
細胞療法是指出于醫(yī)療目的將自體或同種異體細胞物料轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)。細胞療法使用或靶向的干細胞可分為三類：多能干細胞（PSC）、成體干細胞（ASC）和腫瘤干細胞（CSC）。
多能干細胞 - PSC
多能干細胞（PSC）是一組可以無限期維持未分化狀態(tài)的細胞，并且可以分化為身體的大多數(shù)（如果不是全部）細胞。
PSC 可產(chǎn)生除胚胎外胎盤細胞外的所有細胞類型；它們包括胚胎干細胞（ESC），存在于植入前胚胎的內(nèi)部囊胚細胞團中；外胚層干細胞 (EpiSC) 和胚胎生殖細胞 (EGC)，存在于植入后胚胎中；以及誘導多能干細胞（iPSC），源自出生后/成年體細胞在體外的直接重編程。
成體干細胞 - ASC
ASC 是罕見的未分化細胞，分布在發(fā)育有機體器官中的分化或特化細胞中。與PSC相比，ASC具有更有限的自我更新和分化潛力，通過產(chǎn)生前體細胞或祖細胞并最終分化細胞來補充丟失的細胞或促進細胞的愈合或生長。ASC 包括造血干細胞 (HSC)、皮膚干細胞 (SSC)、神經(jīng)干細胞 (NSC) 和間充質(zhì)干細胞 (MSC)。HSC 主要存在于骨髓中（BM) 并產(chǎn)生所有成熟的血細胞：紅細胞、白細胞和血小板。SSC，如表皮干細胞和毛囊干細胞，維持皮膚完整性。NSC 是自我更新的干細胞，存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可產(chǎn)生神經(jīng)細胞、少突膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞。MSC 具有中胚層、非造血來源，存在于多種組織中，包括骨髓、脂肪組織、外周血和胎盤。它們可以分化為骨、軟骨和脂肪細胞，以及外胚層或內(nèi)胚層親本細胞。與ESC 不同，其主要通過分子和功能分析在胚胎中的起源來定義，ASC 具有不同的定義標準，包括細胞形態(tài)和表面標記是大多數(shù)實驗評估的首選。然而，ACS 的形態(tài)和表面標記通常與成熟細胞的形態(tài)和表面標記無法區(qū)分；因此，ASC 不能輕易地從組織中分離出來，而是在組織提取物中以不同程度的純度富集。ASC 的使用主要是通過 HSC 或 MSC 觀察到的，涵蓋了多個臨床領域。
腫瘤干細胞 – CSC
CSC（或腫瘤起始細胞）存在于實體瘤和血液腫瘤中，通過多種機制（例如突變、基因轉(zhuǎn)移、表觀遺傳改變和微環(huán)境因素）起源于正常干細胞或祖細胞。CSC 具有自身更新、分化、轉(zhuǎn)移和免疫抑制特性，在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、復發(fā)和對化療和放療的抵抗中發(fā)揮重要作用。CSC 的識別標準通常包括表面蛋白標志物（例如 CD133、CD44、腫瘤干細胞相關抗原）以及代謝/功能特性：例如，高代謝、慢細胞分裂；然而，它們可能與正常體細胞/生殖細胞或其它干細胞重疊。一般來說，CSC 的臨床應用見于腫瘤環(huán)境中，涉及通過不同的信號通路干擾劑靶向 CSC，從而預防腫瘤生長和復發(fā)。
細胞療法的監(jiān)管考慮因素
FDA 根據(jù)”聯(lián)邦法規(guī)”第 21 章 [21 CFR Part 1271.3(d)] 將人體細胞、組織以及細胞和組織產(chǎn)品 (HCT/P) 定義為“含有人體細胞或由人體細胞組成的物品”或用于植入、移植、輸注或轉(zhuǎn)移到人類接受者體內(nèi)的組織。”屬于這一定義的有幾個例子，包括源自外周血或臍帶血 (CB) 的 HSC/祖細胞、經(jīng)過處理的自體軟骨細胞和合成基質(zhì)上的上皮細胞。如果治療不符合 21 CFR 1271.3(d) 中 HCT/P 的定義，例如血液成分/衍生物；包括富血小板血漿 (PRP) 和最低限度操作的骨髓抽吸物 (BMA)，21 CFR part 1271 中的規(guī)定不適用。
對于符合21 CFR 1271.3(d)中HCT/P定義的治療，21 CFR 1271.15(b)進一步指導如何監(jiān)管HCT/P。21 CFR 1271.15(b)中的“同一外科手術(SSP)例外”規(guī)定，如果企業(yè)在同一外科手術中以原始形式自主收集和給藥HCT/P，則不需要遵守21 CFR 1271中的要求。否則，算法進展到21 CFR 1271.10(a)的要求。本標題下的標準規(guī)定HCT/P被最低限度地操縱；擬作同類用途的；未與其它活性藥物合用的；無系統(tǒng)性影響的；如果有全身性作用，可以自行給藥或給一/二血緣親屬，如果滿足這些標準，F(xiàn)DA允許在控制疾病傳播的監(jiān)管指南框架內(nèi)使用細胞療法，而無需上市前批準/生物制劑許可申請，僅根據(jù)公共衛(wèi)生服務(PHS)法案第361節(jié)和21 CFR 1271法規(guī)。否則，如果細胞療法不符合21 CFR 1271.10(a)下的標準，則根據(jù)聯(lián)邦食品，藥物和化妝品(FD&C)法案和/或PHS法案第351節(jié)和適用法規(guī)將其作為生物制品進行監(jiān)管。在這種情況下，細胞療法需要上市前批準，企業(yè)需要注冊療法并申請合法銷售的生物制品許可證，或者如果療法是研究性的，則需要有效的研究性新藥(IND)申請。
了解上述法規(guī)的重要性變得更加明顯，最近FDA已經(jīng)開始積極執(zhí)行，以保護患者免受未經(jīng)批準的產(chǎn)品的風險，否則按照PHS法案第361節(jié)和21 CFR 1271法規(guī)作為HCT/P分發(fā)。2018年5月，F(xiàn)DA對一家干細胞診所向患者提供不合規(guī)的自體基質(zhì)血管餾分 (SVF) 發(fā)起了一項行動。2019年6月3日，佛羅里達州法院做出了有利于FDA的裁決，因為根據(jù)FDA的論點，從患者身上移除后，分離的SVF不再代表脂肪組織(即不是其原始形式或脂肪組織)，并且因為SVF的治療用途不同于脂肪組織的自然功能 (即不打算用于同源用途)。盡管干細胞診所認為CFR 1271.15(b)和21 CFR 1271.10(a)適用于他們的SVF產(chǎn)品，但法院卻不這么認為，認為該案件違反了聯(lián)邦法律，該產(chǎn)品屬于FD&C法案下的“藥物”，需要預先批準。2019年6月25日，法院命令干細胞診所停止提供SVF服務，直到進一步符合FDA的要求。除了這家SVF診所外，F(xiàn)DA還向其它使用干細胞和臍帶衍生產(chǎn)品的診所發(fā)出了多次警告。與直覺相反的是，加州一名聯(lián)邦法官拒絕了與前一起訴訟同時提出的針對干細胞治療中心的政府動議。在試驗中，F(xiàn)DA認為該中心使用了非法的SVF療法，這種療法在植入前被處理來治療退行性疾病。根據(jù)FDA的操作發(fā)生在脂肪組織的去除步驟中，從而產(chǎn)生SVF產(chǎn)品，而SSP例外不適用。被告反駁說，盡管移除脂肪組織，他們的SVF沒有改變，因此符合21 CFRPart 1271.22的所有要求。在聽證會上，法官認為SSP例外是明確的，并解讀為它不需要重新植入所有被移除的組織，就像冠狀動脈搭橋手術一樣，外科醫(yī)生不植入被移除的血液和多余的動脈。基于這一邏輯，法官認為SSP例外適用于SVF產(chǎn)品，其天然宿主組織作為收集過程的一部分被移除，而SVF含量沒有進一步改變。法院認為，F(xiàn)DA對SSP例外的解釋是“不合理的，造成了執(zhí)法上的不一致”，并認為“該機構的解讀必須在合理解釋的范圍內(nèi)。”這些事件表明，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對細胞治療產(chǎn)品使用的規(guī)定令人困惑，可能存在誤解或爭議。
另一方面，其它多細胞產(chǎn)品，如骨髓抽吸濃縮液(BMAC)，尚未收到FDA警告，并根據(jù)PHS法案第361節(jié)和21 CFR Part 1271的法規(guī)繼續(xù)作為HCT/P使用。
原文：R.Dream, Cell and Gene Therapy Domain and Regulation. American Pharmaceutical Reviews, 2023.
