歷史上第一次，醫學科學已經足夠先進，可以為以前最多只能通過維持療法治療的疾病提供治療方法。細胞和基因 (C&G) 療法的先進技術正在推動實現功能性治愈的希望。這場革命催生了大量的小公司（甲方），他們正在盡可能快地為患者提供這種潛力。
本文旨在討論甲方在嘗試成功引導開發計劃獲得批準時所面臨的問題和挑戰。這是關于與合同開發和生產組織 (CDMO) 合作的主題的第 2 部分。本主題的第一部分討論了與 CDMO 合作的最初決定，以及如何優化選擇合適的 CDMO 合作伙伴的一些要點。第二部分在選擇后立即開始，涵蓋如何使客戶公司與 CDMO 之間的合作伙伴關系取得成功。
與甲方合作 - 給 CDMO 的建議
雖然到目前為止我們可能已經觸及了 CDMO 世界中可能存在問題的方面，但并非所有 CDMO 都是一樣的，無論如何，我們認為問題的出現不是因為甲方或 CDMO 本身的特征，而是因為有匹配不佳且“對齊”不充分。領先的 CDMO 會清楚了解到大多數甲方，或他們所服務的客戶，對與生產復雜 C&G 療法相關的 GxP 和監管方面的理解有限。作為 CDMO，您在關系中的角色是弄清甲方的價值觀。
CDMO 可以在這里發揮主導作用，作為產品化學、生產和控制 (CMC) 方面的顧問和專家。如果項目決定盡可能充分利用 CDMO 的標準流程、分析和生產程序，則尤其如此。根據我們的經驗，當 CDMO 不僅告訴客戶結果，而且解釋這個終點或程序是如何得出的時，這種方法效果最好。與我們的數學作業一樣，展示您的作業將獲得積分。這既是機會也是義務，如果做得好，可以建立信任和信譽的基礎。這是一個強大的客戶保留機制，特別適用于困難時期。
關于偏差這個話題，讓人感到沮喪的 CDMO 行為的一個方面是，一些 CDMO 傾向于在出現問題時不與客戶溝通，并且偏差被記錄下來。對于此類事件，CDMO 通常會等待通知客戶，特別是如果偏差可以歸類為輕微或沒有產品影響（說明為什么在質量協議中明確說明這一點很重要）。然而，我們多次看到，客戶擁有產品或工藝知識，這對同一偏差的調查和影響評估有很大幫助，無論如何，他們應該盡快知道。雖然沒有客戶喜歡錯誤或失敗，但與葡萄酒不同，這些事情不會經時間而自行改善。底線 - 經常溝通，這樣披露將不是唯一的溝通方式，雙方可以在建設性的前進道路上合作。
具有諷刺意味的是，與關于偏差的溝通相反，CDMO 有一種同意客戶請求的誘惑，即使他們可能不支持項目的長期目標或難以交付。我們強烈建議 CDMO 禮貌地說“不”，然后提供最有可能解決請求的最初驅動因素的最佳前進路徑。
作為這些討論的交換所，并促進使項目保持在正軌上的決策，最好的做法是，為了 CDMO 的強烈利益，為項目建立一個由專家和決策人員組成的管理委員會來自兩個組織的生產商。這次會議應有一個章程，由雙方組織商定，固定議程的某些方面，并應參考批準的合同和質量協議。參與者應該有足夠的權力來做出大多數決定，并有明確的升級路徑，用于雙方更高級的決策者的溝通。
與 CDMO 合作 - 給甲方的建議
選擇正確的 CDMO 后，真正的工作就開始了。甲方公司可以通過提前思考并在平靜時期制定條款來幫助關系中的雙方，這將在面臨挑戰時提供幫助。甲方應全力支持和接受 CDMO 引入其項目管理團隊，并應盡可能采用標準操作和技術實踐。早期的聯合研討會在這里將是有益的，其目標應該是概述管理聯合項目的商業協議和質量協議 (QAG)。這種前期工作有很大的好處，可以減輕團隊在以后處理問題時的認知負擔。
我們不會討論商業合同和強大的 QAG 中所有必要的內容。但是，以下是我們觀察到的一些常見問題和挑戰：
與項目啟動相關的里程碑通常非常樂觀。首次 GMP 運行所需的工作，包括材料和組件采購、測試和報告、批記錄和其它文件的編寫和批準，以及針對新流程的員工培訓總是會造成緊縮，有時會在第一批開始前幾小時得到解決。挑戰范圍和時間，并考慮到意外情況。
關鍵決策的責任，尤其是偏差、變更和材料處置的批準需要明確確定。我們稍后將更詳細地討論具體的處置主題。
當出現問題并且一批產品處于危險之中時，對財務責任的擔憂很容易影響行為。盡可能多地做前期工作，以消除這種對時間敏感的努力的影響，以正確解決偏差。
正如我們可以看到工作何時開始一樣，了解工作何時應該停止同樣重要。這很容易在每批級別上查明，因為處置決策定義明確。然而，定義以 CDMO 的開發服務和典型的開發項目里程碑為主導的項目要困難得多。有一種強烈的誘惑要繼續追求完美，或者至少是下一件大事，通常是提高產量或改進工藝。我們強烈建議該計劃盡早建立聯合目標產品概況 (TPP)，以盡可能多的量化方式定義開發計劃的成功。該參考文件將允許合作伙伴（特別是聯合委員會）在編譯和提交許可證申請之前決定是否需要繼續工作或可以推遲。
CDMO商業模式：
如上所述，每個 CDMO 在其相對重點和跨開發和生產連續體的專業知識融合方面略有不同。盡管如此，CDMO 本身和潛在的合作伙伴都將從該 CDMO 的重點和目標的明確性中受益。我們將考慮兩種極端情況，一種是幾乎完全專注于開發的 CDMO（我們將其稱為 cDmo 模型），另一種是幾乎完全專注于生產服務的 CDMO（也稱為 cdMo）。當我們考慮這個范圍的極端情況時，我們承認戰略和文化密切相關，并且兩者都將推動日常運營、溝通方式、招聘偏好、組織結構和責任分配以及公司身份的大多數其它方面的現實。值得重申的是，這里沒有正確或錯誤的答案，但了解一方從合作伙伴關系中想要和需要什么，并對候選方進行誠實客觀的評估，將大大提高長期成功的機會。
cDmo - 專注于科學、技術和知識產權 (IP)
這樣的 CDMO 將專注于科學和學術能力，并將展示解決技術問題的更高能力。從文化上講，cDmo 將顯示出更高水平的數據透明度。挑戰可能包括 GMP 領域的“天真”，特別是偏差的影響評估（但由于 RCA 中技術含量高，不包括根本原因分析）。客戶也可能有強烈的動力采用相對新穎的技術，這些技術具有較高的預期價值，但不太成功。
合同和商業條款將側重于過程和分析科學（即知識產權）的交付。客戶應在商業合同和 QAG 中注意對質量體系跟進和所有權責任設定明確的期望。
cdMo - 運營效率和成本管理
這樣的 CDMO 將專注于典型的大規模生產業務。重點將放在最大限度地提高資本支出的短期和中期回報并保持低閑置時間。強調和重視一致性，因此避免和消除錯誤是當務之急。這可能意味著不愿意支持在必要的時間表上實施變更，并且對于偏差的根本原因調查所需的一些更基礎的科學可能能力有限（但影響評估的必要性將得到很好的理解，因為這是 GMP 中以產品為中心的質量問題）。
審計和監督：
在 CDMO 和甲方之間的關系過程中，將需要進行例行審計并確保監督對流程進行檢查。讓我們從審計開始討論。全面審計通常涉及對 CDMO 系統、流程和程序的徹底檢查，以確保合規性。主要目標是找出監管機構可能發現的任何漏洞，并制定一項計劃來彌補這些漏洞。底線：是否滿足適用的法規和標準？通常作為質量協議的一部分，甲方和 CDMO 應就審計的頻率和范圍達成一致。這可能取決于開發階段、過程的復雜性和涉及的風險。采用基于風險的方法可以防止沒有太大價值的“平凡”審計。這有助于確定審查領域的優先級并確保資源得到適當分配。作為時間安排協議的一部分，甲方和 CDMO 還需要定義審核流程。大多數 CDMO 都有適當的流程或程序，甲方應對其進行審查。必須定義有關誰將進行審計、要涵蓋的領域以及如何報告調查結果的信息，這樣就不會混淆誰負責什么。以下是進行審核時要涵蓋的一些特定領域：
質量管理體系：這可能包括審查公司的質量政策、質量目標和現有流程，以確保產品符合質量標準。
生產過程：這可能包括檢查產品生產程序，包括原材料處理、設備維護和清潔程序。生產過程的其它關鍵方面包括人員和物料流。對于病毒載體療法尤其如此，因為交叉污染事件很容易失控。
測試和驗證：這可能包括審查現有的測試程序，以確保產品符合規格，以及用于確保生產過程可靠和一致的驗證過程。
文件和記錄保存：這可能包括審查公司的文件和記錄保存做法，包括 SOP、加工記錄和與生產過程相關的其它文件。
培訓和能力：這可能包括對向員工提供的培訓及其履行職責的能力水平的評估。那些每天執行實際生產工作的人必須有證據證明他們所支持的流程接受過培訓。請記住，閱讀 SOP 和動手實踐是截然不同的培訓類型，前者是自學。這意味著您依賴于人們不僅要完整閱讀 SOP，還要能夠在生產過程中應用他們閱讀的內容。至少，SOP 只讀培訓應包括測驗或其它類型的評估，以衡量理解程度。很多時候，“人為錯誤”被視為偏差的常見根本原因，而實際上提供的初始培訓并不充分。
風險管理：這可能包括對公司風險管理流程的審查，包括潛在風險的識別和為減輕風險而采取的措施。
設施和設備：這可能包括審查公司的設施和設備，以確保它們適合生產過程并得到適當維護。
根據 CDMO 的規模和復雜程度以及審計范圍，全面審計可能需要幾天甚至幾周的時間。因此，質量審計和合規能力有限的甲方公司應強烈考慮聘請經驗豐富的顧問，以提供客觀的評估方法和人力來進行審計。由此產生的審計報告應提供對 CDMO 是否符合預期標準的詳細評估，以及任何改進建議。
甲方和 CDMO 在審計期間限制調查結果的最佳方式是實施一致的監督。雖然審計是在整個生產協議窗口的不同時間進行的，但監督是實時發生的。這使公司能夠快速糾正任何不符合商定的 GxP 標準的行為。參與監督的主要各方是 CDMO 的質量保證 (QA)、質量控制 (QC) 部門和生產管理部門，以及客戶自己的代表。監督應包括質量保證和生產管理團隊的指導和糾正。這可能涉及定期培訓課程、績效反饋以及對流程中需要改進的特定方面的指導。目標是確保參與該過程的每個人都朝著一個共同目標努力，即生產符合所有監管要求和甲方規格的高質量產品。當進入市場的速度占主導時，指導和反饋往往被忽視。不良行為不及時糾正，往往會成為常態。很多時候，即使為新員工提供了強有力的入職培訓，一旦他們沉浸在生產過程中，而不去質疑周圍的人，他們很快就會陷入不良行為。
在這種實時監督中，顯然有機會使用現場人員 (PIP) 安排。 CDMO 通常不愿意同意在重要操作期間讓甲方員工作為 PIP 在場。平心而論，這可能是因為過去的糟糕經歷，每一個動作都變成了事實上的審計。為取得成效，PIP 應作為協作專家、決策者和溝通渠道，以成功運營為共同目標。甲方應激勵和獎勵 PIP 員工避免或糾正問題，而不是發現相對較小的合規問題。我們強烈建議 PIP 安排，對甲方和 CDMO 都有利，但雙方領導人需要確保這是一種合作關系，而不是競爭關系，更不是對抗關系。
產品配置
讀者會注意到，我們沒有將批次命運的決定點稱為“放行”決定。這是有意為之的，原因有二：首先，我們要避免設定放行的先入之見，當然，批次也可能被拒絕，當然，始終要考慮質量、合規性和優點。其次，我們要明確甲方和 CDMO 質量單位在處置過程中的責任不同。
我們強烈建議將處置視為兩個決策步驟的最終結果：
第 1 步：技術放行。此步驟可以而且應該由生產組織執行。在這種情況下，生產組織是指 CDMO（特別是 CDMO 質量部門），也可能是甲方對 CDMO 的 QA 監督職能。技術放行的目的是在最高級別聲明該批次是按照所有批準的流程和說明生產的，已經根據規定的要求和規范進行了測試，并且這些測試數據的結果符合規范，遵守所有適用的法規，并遵守質量體系的所有方面（尤其包括對偏差和變更的正確處理）。
第 2 步：按目的放行。此步驟只能由甲方執行，因為甲方將擁有管理該批次藥品的任何可能目的的權力。一般來說，目的是根據批準的許可證（甲方最終持有，不是 CDMO）進行商業分銷，或者目的可能是提供臨床試驗（根據臨床試驗方案和質量體系，甲方至少已批準并可能完全擁有）。
這種兩步處置的好處包括：
甲方和 CDMO 的責任明確并最大限度地發揮作用
CDMO 免除了按目的放行的不公平負擔（他們對此知之甚少）
如果要求和規格不完全一致，促進針對不同目的的特定和選擇性放行，例如兩個獨立的區域市場
根據每個市場批準變更的歷史，促進對特定市場的放行管理（同一變更可能在不同時間由不同的衛生當局批準）
值得注意的是，在高度融合演變的情況下，出于上述部分或所有原因，大多數主要國際制藥公司都采用了類似的兩步處置流程。
最后的想法
在 C&G 領域新思想和技術的爆炸式增長中，甲方有很大的機會與 CDMO 合作，因為我們共同尋求為患者服務。深思熟慮的決策是關鍵，在合作伙伴選擇階段尤其如此。后續伙伴關系的成功取決于有一套協調一致且精心管理的目標和期望，雙方共同擁有這種關系。客觀評估優勢和重點（甲方專注于醫學和生物科學治療疾病，CDMO專注于生產技術的開發和運營）讓雙方都脫穎而出。隨著 C&G 開發時間表的加快，能夠有效駕馭這一定義、選擇和合作過程的甲方和 CDMO 將獲得更快的批準和上市時間。
原文：M.Roache, S.Boynton, Part 2: What You Should Expect from A High-Functioning CDMO. Bioprocess Online, 2023.
